이식 거부의 병리학적 반응과 이식 장기의 생존을 증가시키는 방법

이식 거부 반응은 크게 3가지로 나눌 수 있습니다. 초급성 거부 반응, 급성 거부 반응 그리고 만성 거부 반응이 있습니다. 이번 장에서는 이식 거부란 무엇인지 설명하고 3가지 각각의 거부 반응에 대해 알아보겠습니다. 그리고 장기 이식의 생존을 증가시킬 수 있는 방법에 대해 설명하겠습니다.

 

이식 거부란?

이식 거부를 설명하기에 앞서 이식과 관련된 용어를 정리하면 이식되는 조직이나 장기를 이식 편 또는 이식 장기라고 하고 이식 편을 주는 개체를 제공자 또는 공여자라 하며, 받는 개체를 수용자 또는 숙주라고 합니다. 이식 편을 작게 자르거나 부수어서 수용자의 체내에 매몰시키는 것을 착상이라고 하는데 넓은 의미로서 장기 또는 조직을 수용자의 체내에 설치하는 것을 이식이라고 합니다. 이식 편은 공여자와 수용자의 관계에 따라 네 종류로 나눌 수 있습니다. 동일한 개체 내의 한 신체 부위에서 다른 부위로 이식하는 경우, 예를 들어 화상 환자에서 건강한 부위의 피부를 채취하여 화상 부위에 이식하는 경우를 자가이식 편이라고 합니다. 이와 유사한 것으로 동계이식 편이 있습니다. 이는 유전적으로 동일한 개체 사이의 이식으로서 사람에서는 일란성쌍둥이 사이의 이식을 가리키며 유전적으로 동일한 실험동물 간의 이식을 가리키기도 합니다. 임상적으로 가장 많이 볼 수 있는 이식 편은 동종이형이식 편입니다. 이는 같은 종 안에서 유전적으로 다른 개체 사이의 이식입니다. 즉 일란성쌍둥이가 아닌 사람 사이의 이식 편을 지칭합니다. 마지막으로 이종 이식 편이 있습니다. 이는 다른 종 사이에서 이식하는 경우로 동물의 장기를 사람에게 이식하는 것입니다. 최근 들어 면역학에서 중요시되는 연구 분야 중 하나가 장기이식을 시행한 후에 이식거부반응을 조절하는 것입니다. 인체에 적용되는 여러 장기이식에 관한 각종 외과적 기술은 큰 진전이 있었으나 이식거부반응에 대한 이해가 이에 미치지 못하고 있습니다. 이식 거부란 수용자의 면역기관이 이식 편을 비 자기로 인식하여 공격하는 현상으로 여기에 따르는 거부 반응의 병리 소견이 다양하게 나타납니다.

 

초급성 거부의 병리학적 반응

초급성 거부는 수용자의 체내에 이미 형성되어 있는 항공여자 항체와 공여자의 특이항원과의 결합에 의하여 발생합니다. 주조직적합항원에 대한 항체와 적혈구의 ABO 항원에 대한 항체가 주로 초급성 거부를 일으킵니다. 이식 후 수분 내에 발생하므로 시술자가 이식 장기의 혈관과 수용자의 혈관을 문합한 직후에 알 수 있습니다. 거부 반응이 없는 신장이 정상적인 선홍색조와 정상 조직의 긴장도 및 배뇨 기능을 되찾는 것과 달리 초급성 거부 반응에 빠진 신장은 급속히 청색증을 나타내고 반점을 형성하여 단지 몇 방울의 혈뇨만을 배출합니다. 초급성 거부의 병리학적 소견은 전형적인 아르투스 반응과 같은데 세동맥, 사구체 및 세뇨관 주위 모세혈관에 중성구가 증가하고 면역글로불린과 보체가 혈관 벽에 축적되며 혈전을 관찰할 수 있습니다. 이와 같은 조기 병터는 혈관 내피세포에서 항원-항체 반응이 일어나고 있음을 뜻합니다. 이러한 변화는 점점 광범위해지고 심해져서 사구체 혈관 내의 혈전 형성에 의한 폐쇄와 동백 벽의 섬유소 모양 괴사가 일어나며 신장 피질은 경색을 일으켜서 결국 기능을 완전히 상실하게 됩니다.

 

급성 거부의 병리학적 반응

급성 거부 반응은 면역억제요법을 받지 않는 수용자의 경우 수일 내에 발생하고 면역억제요법을 실시한 경우에는 수개월 또는 수년 후에 갑자기 나타납니다. 급성 거부 반응은 체액 면역 반응과 세포 면역 반응 둘 다 관여하지만 환자에 따라서는 어느 한쪽이 우세하게 나타날 수 있습니다. 급성 거부의 병리학적 소견은 체액성 거부 반응으로 인한 혈관염과 세포 면역 반응으로 인한 사이질 내 단핵 세포 침윤이 특징적입니다. 급성 세포성 거부는 일반적으로 이식 후 수개월 이내에 나타나는데 급성 신기능 상실의 임상증상을 보입니다. 현미경 소견은 사이질 내 단핵세포 침윤이 강하며 부종 및 경도의 출혈이 관찰됩니다. 신장에서는 많은 단핵 세포가 사구체 및 세뇨관 주위 모세혈관에 출현하며 이들은 세뇨관까지 침범하여 세뇨관 괴사를 일으키기도 합니다. 단핵 세포는 주로 중간 크기 및 작은 림프구로 구성되어 있으며 그중 세포살해성 T 세포가 가장 중요한 거부 기전으로 알려져 있습니다. 이는 표적 세포 주변의 세포가 파괴되지 않고 잘 살아 있는 현상으로 대변되는데 표적 세포만 공격하는 살해 T 세포에 의한 파괴의 큰 특징입니다. 세포성 거부 반응은 동맥염이 동반되어 있지 않으면 면역 억제제에 잘 반응하므로 임상적으로 중요합니다. 급성 거부 혈관염은 이식 후 몇 개월 내에 나타나거나 또는 면역 억제요법을 중단했을 때 발생할 수 있습니다. 이러한 환자에서는 이식장기의 기능 장애가 갑자기 나타나서 지속성을 보이며 고단위의 면역 억제 요법에 의해서도 잘 치유되지 않습니다. 항공여자 항체에 의한 반응이므로 주로 혈관손상 및 혈관염 형태로 나타납니다. 현미경 소견으로 내피세포 괴사를 동반한 괴사 혈관염, 중성구 침윤, 보체 및 섬유소의 침착과 혈전증을 보이며 병변이 진행하면 광범위한 사구체 괴사, 피질의 동맥 혈전증 및 피질경색 등을 나타냅니다.

 

만성 거부의 병리학적 반응

만성 거부는 진행성 신기능 상실로 나타나며 신장 기능장애의 지표가 되는 혈청 크레아티닌 수치가 4~6개월에 걸쳐 점진적으로 증가합니다. 현미경 소견은 혈관 변화, 사이질 섬유화, 세뇨관 수축 및 신장실질의 소실 등으로 요약할 수 있습니다. 혈관 변화는 피질동맥의 내막 섬유화가 가장 특징적인 병리학적 반응으로, 급성 및 아급성 거부 반응에서 나타나는 증식동맥염의 말기 현상으로 보입니다. 그러나 많은 경우에 있어서 만성 거부는 급성 거부의 출현 없이도 일어날 수 있습니다. 섬유화는 두 가지로 설명할 수 있는데 하나는 만성적인 지연과민반응으로 활성화된 대식세포가 중간엽 성장인자와 혈소판 활성인자를 분비하기 때문이며 또 하나는 미세혈관 내피세포의 손상으로 인한 만성 허혈, 또는 혈관내막 평활근 세포의 과도한 성장으로 인한 혈관 내강의 막힘 때문입니다. 또한 이러한 섬유화는 신장 허혈을 유발해 사구체 소실, 세뇨관 위축, 버팀질의 섬유화, 신장 실질의 위축 등을 초래합니다. 혈관 병변과 함께 많은 수의 형질세포 및 호산구 등이 사이질로 침윤됩니다.

 

이식 거부 반응

 

이식 장기의 생존을 증가시키는 방법

이식 거부의 주요 표적이 주 조직적합항원이므로 수용자와 제공자 간의 항원 대립인자를 일치시키거나 차이를 최소화하면 이식편의 생존을 증가시킬 수 있습니다. 신장이식의 경우 공여자와 수용자 간의 주 조직적합항원 일치는 이식 성공률을 매우 높이는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 간, 심장, 폐의 경우 장기의 크기, 기존 질환의 심각성, 장기를 빨리 이식해야 하는 이유로 주 조직적합항원의 일치 여부는 신장만큼 중요하게 다루어지지 못하고 있습니다. 면역 억제 치료는 대부분의 이식에서 필요하며 일란성쌍생아 간의 이식처럼 완전히 조직 항원이 일치하는 경우만이 예외가 될 수 있습니다. 대표적인 면역 억제제인 시클로스포린은 IL-2와 같은 사이토카인 유전자의 활성화를 차단하여 T 세포의 활성화를 억제합니다. 이 외에 아자티오프린, 스테로이드, 라파마이신과 그리고 항 T 세포 항체 등이 면역 억제제로 사용되고 있습니다. 그러나 면역 억제 치료는 양날을 가진 칼과 같아 각종 감염에 대한 저항력을 약화하며 면역 억제 치료를 받는 환자에서는 엡스타인바이러스에 의한 림프종이나 유두종바이러스에 의한 편평 세포암종, 카포시육종의 감수성이 증가합니다. 이러한 면역 억제 치료의 부작용을 줄이기 위한 방법으로 현재 항체를 이용하여 공여자의 수지상세포 B7과 제공자의 CD28 간 상호작용을 차단하거나 CD 40 리간드의 억제와 같은 특이적인 면역 억제 방법을 추구하고 있습니다. 최근에는 공여자의 혈액 세포를 수용자에게 투여하여 공여자의 미성숙 가지세포가 수용자에서 동종항원에 대한 면역 관용을 유도하는 방법을 시도하고 있습니다.